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Research News

SHP1はピロリ菌がんタンパク質を不活化する

EBウイルスはSHP1を抑制しCagAの発がん活性を増強

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医学系研究科・医学部
2016/03/31

© 2016 畠山 昌則ピロリ菌CagAは胃の上皮細胞に侵入し、チロシンリン酸化した後、がんタンパク質として働くSHP2と結合することで発がん活性を発揮します。一方、 SHP1はCagAをチロシン脱リン酸化することでその発がん活性を抑えます。EBウイルスが感染した胃の上皮細胞ではSHP1発現が抑制される結果、ピロリ菌CagAの発がん活性が増強します。

胃がん発症におけるcagA陽性ピロリ菌とEBウイルスの連携
ピロリ菌CagAは胃の上皮細胞に侵入し、チロシンリン酸化した後、がんタンパク質として働くSHP2と結合することで発がん活性を発揮します。一方、 SHP1はCagAをチロシン脱リン酸化することでその発がん活性を抑えます。EBウイルスが感染した胃の上皮細胞ではSHP1発現が抑制される結果、ピロリ菌CagAの発がん活性が増強します。
© 2016 畠山 昌則

東京大学大学院医学系研究科の畠山昌則教授、紙谷尚子講師らの研究グループは、その存在が想定され追い求められていたピロリ菌がんタンパク質CagAの発がん活性を抑える脱リン酸化酵素としてSHP1を同定するとともに、エプスタイン・バール(EB)ウイルス感染がSHP1のエピジェネティックな発現抑制を介してピロリ菌CagAの発がん活性を増強することを見出しました。

ほぼ全てのヒトの胃がんはcagA遺伝子を保有するヘリコバクター・ピロリ(cagA陽性ピロリ菌)の胃粘膜慢性感染を背景に引き起こされます。ピロリ菌cagA遺伝子から作り出されるCagAタンパク質が胃の上皮細胞に侵入後、チロシンリン酸化されることによって発がん活性を発揮します。さらに、胃がんの約10%は、cagA陽性ピロリ菌感染に加えて、EB ウイルスが胃がん細胞に感染していることが知られています。しかしながら、ピロリ菌とEBウイルスに同時に感染した場合、この感染が胃がん発症に及ぼす役割はこれまで全く明らかにされていませんでした。

研究グループは、ピロリ菌CagAタンパク質をチロシン脱リン酸化する酵素としてSHP1を同定しました。脱リン酸化によりCagAの発がん活性は失われ、 SHP1はピロリ菌 CagA による胃がんの発症を抑制する能力を持つことがわかりました。これに対し、EBウイルスが感染した胃の細胞内ではゲノムがメチル化されることによりSHP1の発現が抑制され、ピロリ菌CagAタンパク質の発がん活性が増強することが示されました。

「今回の成果は、ピロリ菌という細菌とエプスタイン・バールウイルスというウイルスが連携して胃がんを引き起こす仕組みを世界で初めて明らかにしたものです」と畠山教授は話します。「この研究が効果的な胃がんの予防法開発につながることを期待しています」と続けます。

本研究は、千葉大学大学院医学系研究科の金田篤志教授、東京大学大学院医学系研究科の深山正久教授、と瀬戸泰之教授らとの共同で行われました。

プレスリリース

論文情報

Priya Saju, Naoko Murata-Kamiya, Takeru Hayashi, Yoshie Senda, Lisa Nagase, Saori Noda, Keisuke Matsusaka, Sayaka Funata, Akiko Kunita, Masayuki Urabe, Yasuyuki Seto, Masashi Fukayama, Atsushi Kaneda, Masanori Hatakeyama, "Host SHP1 phosphatase antagonizes Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by EBV", Nature Microbiology Online Edition: 2016/03/15 (Japan time), doi:10.1038/nmicrobiol.2016.26.
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