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Research News

軟骨の形成をつかさどる遺伝子発現のメカニズム

転写因子Sox9による遺伝子発現制御の様子がゲノム全域で明らかに

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工学系研究科・工学部
2015/07/03

© 2015 Shinsuke Ohba転写開始点近くのDNA配列への結合は、基本転写装置を介した間接的なものであり、細胞の基礎活動に関与する遺伝子の発現制御に関わる(クラスI)。一方、軟骨関連遺伝子の発現制御は、Sox9が直接、軟骨関連遺伝子を活性化する複数のゲノム領域に結合することで高い遺伝子発現を維持している(クラスII)。

今回提唱された軟骨形成におけるSox9の二つの異なる作動様式のモデル
転写開始点近くのDNA配列への結合は、基本転写装置を介した間接的なものであり、細胞の基礎活動に関与する遺伝子の発現制御に関わる(クラスI)。一方、軟骨関連遺伝子の発現制御は、Sox9が直接、軟骨関連遺伝子を活性化する複数のゲノム領域に結合することで高い遺伝子発現を維持している(クラスII)。
© 2015 Shinsuke Ohba

東京大学大学院工学系研究科バイオエンジニアリング専攻の大庭伸介特任准教授らの研究グループは、マウスの軟骨細胞のゲノム全域におけるSox9転写因子の作動様式を明らかにしました。これは、軟骨細胞のSox9転写因子の位置、クロマチン状態、遺伝子発現に関するビッグデータの解析により得られた成果で、ゲノム変異がもたらす軟骨疾患の理解とその治療のためのゲノム創薬への貢献が期待されます。

胎児期に形成される軟骨の多くは、成長期まで骨格の成長を調節するほか、関節軟骨として、生涯にわたってわたしたちが運動する際に重要な役割を果たしています。軟骨の形成にはSox9という遺伝子の発現を調節するたんぱく質(転写因子)が正常に機能して、軟骨の形成に関わる遺伝子を正しく発現させることが必要です。

ヒトでは、対応する遺伝子に変異が生じると、骨に加えて他の臓器などにも異常を伴う先天性の疾患、カンポメリック骨異形成症の原因となることが分かっています。その一方で、軟骨が形成される過程においてSox9転写因子が遺伝子発現を制御する機構は、一部のゲノム領域において詳細に調べられていましたが、その全貌は不明なままでした。

今回の解析によって、軟骨細胞ではSox9転写因子の2つの異なる作動様式(クラスIとクラスII)が存在することをゲノム全域において明らかにしました。クラスI では、Sox9転写因子が間接的にDNA配列に結合することによって、軟骨細胞の基礎活動に関与する遺伝子の発現を制御していると示唆されます。クラスII では、Sox9転写因子が複数のDNA配列に直接結合することによって、軟骨関連の遺伝子の発現を制御すると示唆されます。

「本研究成果は、ゲノム変異がもたらす軟骨変性疾患・先天疾患の理解、それらの治療や軟骨再生のためのゲノム創薬への貢献が期待されます」と大庭特任准教授は言います。

本研究成果は、2015年7月2日に米国科学雑誌「Cell Reports」にオンライン版で発表されました。また、南カリフォルニア大学のアンドリュー・マクマホン教授(Andrew P. McMahon)の研究グループと共同で行われたものです。

論文情報

Shinsuke Ohba, Xinjun He, Hironori Hojo, Andrew P. McMahon, "Distinct transcriptional programs underlie Sox9 regulation of the mammalian chondrocyte", Cell Reports Online Edition: 2015/7/3 (Japan time), doi:10.1016/j.celrep.2015.06.013.
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