神経細胞の情報伝達効率を調節する新たな分子メカニズムを発見 学習や長期記憶の形成に関与
JST 課題達成型基礎研究の一環として、東京大学大学院医学系研究科の尾藤晴彦准教授と奥野浩行助教らは、マウスやラットを用いた実験により、神経細胞が外部からの刺激に応じて情報伝達効率を調節する新しい分子メカニズムを解明しました。
Arcのシナプス集積とグルタミン酸受容体除去
© Haruhiko Bito
長期増強を引き起こすような強いシナプス刺激をうけると、細胞体ではArcの発現誘導が起こります。Arcは不活性化型のCaMKIIβサブユニットに結合することにより、活動性の低いシナプスに選択的に集積します。この集積したArcはシナプス膜表面にあるAMPA型グルタミン酸受容体をエンドサイトーシスにより細胞内に取り込みます。このようなメカニズムがあれば、増強されたシナプスはArcの影響をうけずに強化されたままで残り、一方、活動性の低いシナプスは意図しないシナプス増強などを防ぐことができます。脳ではこのような巧妙な分子メカニズムによって長期記憶の形成が調節されていると考えられます。
記憶は、神経細胞のシナプスでの情報伝達効率の変化により保存されていますが、その変化は通常、数分から数時間で消失してしまいます（短期記憶）。しかし、強烈な経験や何度も同じ経験をすると、情報伝達効率の変化は数日以上の長期にわたり維持され、長期記憶が形成されます。これは、神経細胞が外部からの刺激に応じてシナプスの性質を長期的に変化させるためであり、こうした仕組みが脳の柔軟性や記憶の形成・保持に必要であると考えられています。これまでの研究により、シナプスの長期変化には、神経細胞の細胞体で新規遺伝子の発現が必要なことが明らかになっています。しかし、神経活動によって発現された遺伝子の産物が細胞のどの部位で、どのような方法で神経細胞の性質を調節し変化させているのかについては、これまでほとんど分かっていませんでした。
本研究グループは、神経活動で発現される遺伝子の産物の1つであるArc（アーク）というたんぱく質に着目しました。Arcたんぱく質はシナプス部位に運ばれ集積しますが、活動性の高いシナプスではなく、逆に活動性の低いシナプスへ運ばれ集積されていることが明らかになりました。さらに、その集積度は神経伝達を担っているグルタミン酸受容体の量と逆相関であることがわかりました。このことから、長期的な記憶が形成されるにあたって、Arcたんぱく質が不要なシナプスの機能を抑える役割を果たしていると考えられます。
ヒトにおいても、このような遺伝子発現による神経機能調節機構は脳の発達や学習・記憶形成などに必須なメカニズムであると考えられます。今回の発見は、精神疾患や学習・記憶障害などの病態解明および治療法の開発につながるものと期待されます。
論文情報
Hiroyuki Okuno, Kaori Akashi, Yuichiro Ishii, Nan Yagishita-Kyo, Kanzo Suzuki, Mio Nonaka, Takashi Kawashima, Hajime Fujii, Sayaka Takemoto-Kimura, Manabu Abe, Rie Natsume, Shoaib Chowdhury, Kenji Sakimura, Paul F. Worley, and Haruhiko Bito,
“Inverse synaptic tagging of inactive synapses via dynamic interaction of Arc/Arg3.1 with CaMKIIβ” ,
Cell, May 11, 2012, print issue. doi: 10.1016/j.cell.2012.02.062.
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