炭素骨格の合理的なデザインを可能にする手法 自然界にはない化合物の合成と医薬品応用に向けて
触媒能力を強化したクロトニルCoAカルボキシラーゼ/リダクターゼを利用した炭素骨格の改変方法
触媒能力を強化したクロトニルCoAカルボキシラーゼ/リダクターゼは、通常ならば付与することのできない構造にまでカルボン酸基を付与することができるようになり、ポリケタイド類の新たな構成材料として活用される。
© 2015 Ikuro Abe.
東京大学大学院薬学系研究科の張驪駻大学院生と阿部郁朗教授らの研究グループは、抗生物質アンチマイシンを生合成する過程で、アンチマイシンのポリケタイド骨格を合理的に改変する生合成手法を開発しました。本成果は自然界には見られない非天然化合物を生物内で生産する技術への道を開くものであり、医薬品合成の新たな手法となることが期待されます。
医薬品の合成はこれまでほとんどが人工的に化合物を作る有機合成によって行われてきましたが、近年酵素や微生物の発酵生産などの生合成を用いて有用物質を生産する「合成生物学」が注目を集めています。しかしながら、思い通りに設計した分子を生合成する手法は未だ限られているため、分子の自由な設計を可能にする方法論を確立することが課題です。
同研究グループは、ポリケタイド類である抗生物質アンチマイシンを生合成する過程で芳香環構造をアンチマイシンの炭素骨格に直接導入することに成功しました。アンチマイシンの炭素骨格を構成する材料を供給しているクロトニルCoAカルボキシラーゼ/リダクターゼに着目し、この酵素の触媒能力を強化しました。その結果、天然のポリケタイド類には見られない置換基を持った炭素骨格の構成材料を供給できるようになることがわかりました。さらにアンチマイシンの生合成経路に触媒能力を強化したクロトニルCoAカルボキシラーゼ/リダクターゼを組み込むことで、芳香環を含む新規な炭素骨格を持った非天然型の化合物が合成されることを示しました。
「アンチマイシンのような天然の化合物の生合成では、生物が共通した仕組みを用いて多様な分子を生み出していることが特徴の一つです。そのため、本研究で開発した技術は理論上多くの天然化合物の生合成に応用可能です」と阿部教授は話します。合成が困難な天然化合物の構造を操作できるような技術は、利用できる天然化合物の多様性が一層広がることにつながり、本技術は医薬品開発の新たな手法となることが期待されます。
論文情報
, "Rational Control of Polyketide Extender Units by Structure-based Engineering of a Crotonyl-CoA Carboxylase/Reductase in Antimycin Biosynthesis", Angewandte Chemie International Edition Online Edition: 2015/9/10 (Japan time), doi:10.1002/ange.201506899.
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