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生活習慣病の発症に重要なエピゲノム制御を解明 肥満をもたらす遺伝子修飾研究成果
2009年9月7日
国立大学法人東京大学先端科学技術研究センター
生活習慣病の発症に重要なエピゲノム制御を解明
肥満をもたらす遺伝子修飾
-ヒストンH3の9番目リジンの脱メチル化制御分析により明らかに-
このたび、東京大学先端科学技術研究センター(所長：宮野健次郎)代謝医学分野(酒井寿郎教授ら)と京都大学ウィルス研究所(所長：影山龍一郎)の眞貝洋一教授らの研究グループは、エピゲノム制御(ヒストンH3の9番目のリジンのメチル化)が肥満・インスリン抵抗性を始めとした生活習慣病の発症に大変重要であるという知見を明らかにしました。
哺乳類の細胞では、DNAは8分子のヒストンタンパク質に巻き付いてクロマチンという構造をとります。DNAメチル化や複数のヒストン修飾によって形成されるクロマチン高次構造がその付近の遺伝子の発現を規定します。例えばヒストンH3の9番目のアミノ酸リジン（=H3K9）がメチル化されると、この領域は閉鎖型のクロマチンとなり転写活性化因子がアクセスしにくい閉鎖型クロマチンとなり、遺伝子の転写活性化能は抑制されます。このように、DNAの塩基配列の変化を伴わずに、遺伝子の発現を制御する仕組みをエピジェネティックス機構といいます。エピジェネティックスの機構はDNAのメチル化、ヒストンの翻訳後修飾、DNAとタンパク質の複合体であるクロマチンで成り立っており、このように修飾されたゲノムをエピゲノム（注1）と呼びます。近年、ヒストンのメチル化は可逆的であることが解明されつつあり、Jumonji C (JmjC)ドメインを持った蛋白の多くに脱メチル化酵素活性化の存在がわかっています。中でもJHDM2A（別名JMJD1A）と命名された蛋白はH3K9の脱メチル化酵素です。
そこで、H3K9のメチル化が脂肪細胞分化に関与することから（Wkabayashi K et al, Mol Cell Biol. 2009, 13: 3544-3555）JHDM2Aのノックアウトマウスを解析したところ、予想外に顕著な肥満マウスとなりました。このマウスは通常食餌下で、肥満（野生型と比べ5ヶ月で30%程度の体重増加）に高脂血症、耐糖能異常、高インスリン血症を伴ったヒトにおけるメタボリック症候群あるいは生活習慣病とも言える表現型を示す一方、絶食下で体温維持機能が低下し、夜間の呼吸商（注2）は野生型マウスに比べて高値を示しました。
このことはJHDM2Aノックアウトマウスが、脂肪を燃やしにくい体質、肥満になりやすい体質であることを示しています。
本研究はゲノムの修飾によって生活習慣病が発症することを示した報告で、今後さらに、その原因となる肥満やインスリン抵抗性といったメタボリックシンドロームのメカニズムへの解明が期待されます。
本研究成果は、日本の科学雑誌『Genes to Cells』（8月14日号）に掲載されました。
Obesity and metabolic syndrome in histone demethylase JHDM2a-deficient mice
Inagaki T, Tachibana M, Magoori K, Kudo H, Tanaka T, Okamura M, Naito M, Kodama T, Shinkai Y, Sakai J.
Genes Cells 2009 Aut; 14(8):991-1001. Equb 2009 Jul 15.
PMID: 19624751 [PubMed ? in process]
＜補足解説＞
肥満と環境そしてエピゲノム
継続的なカロリー過剰は肥満を始めとした生活習慣病の原因となります。肥満は多遺伝子疾患ですが、環境因子も大きく関わっています。これまで「肥満しやすい体質」は、遺伝素因（DNAの塩基配列）によるところが大きいと考えられてきましたが、栄養環境を含めた環境要因も影響を与えていることが、臨床知見などから明らかにされつつあります。
例えば、一卵性双生児の追跡調査では肥満発症における遺伝性素因は最高でも70%の寄与率しかないといわれ（一卵性双生児の生活環境はほぼ同一である場合が多い）、遺伝素因と環境要因の相互作用が疾患発症に大いに関係していると考えられています。また、追跡調査から出生体重2500g未満の低出生体重児は心疾患や2型糖尿病、肥満など生活習慣病の発症率が高いという報告もあります。そのメカニズムの説明として、母体内で栄養不足だった低出生体重児は、少ない栄養を効率よくエネルギー源として利用できるように適応したために、通常の栄養を受ける環境におかれた場合には、相対的な過栄養状態になり、肥満になりやすいという仮説が挙げられています(Barker仮説)。同様の知見を示す事例として、オランダ飢饉（Dutch famine）の疫学調査があります。第二次世界大戦時（1944－45年）にナチスドイツの政略によりオランダの一部ではひどい食糧難に陥り、飢饉となりました。このオランダ飢饉を経験した母親の出生児は成人後に肥満や耐糖能生涯を発症しやすいというものです。
これらの報告は環境が体質を変える、ということを強く示唆し、ヒトに於いて母体内での環境が肥満しやすい体質とは、DNAの塩基配列を介さない遺伝形式、すなわちエピゲノム変化として記憶されている場合であることが示唆されます。細胞外の環境変化は細胞内シグナリングを介してゲノムに伝えられ、ゲノムが修飾され、エピゲノムの変化として記憶されていきます。本研究はゲノムの修飾によって生活習慣病が発症することを示した報告です。
＜用語解説＞
（注1）エピゲノム： DNA塩基配列以外の(1)DNAのメチル化 と (2)ヒストンの修飾（メチル化、アセチル化、SUMO化、リン酸化、ユビキチン化 など）で維持・伝達される遺伝情報。エピゲノムは、受精卵でリセットされ、生まれた後に環境により書き換えられていく。ヒストンはアミノ酸がメチル化されるなどの修飾をうけ、複製の時にこのヒストン修飾も複製され記憶として受け継がれる。エピゲノムが変化することにより、同じゲノムから人間では200種類の異なった細胞が作られる。環境の変化により修飾される遺伝情報がエピゲノムであり、がんや生活習慣病の鍵ともなる。
（注2）呼吸商：糖質と脂肪の燃焼の比率。呼吸商は、通常1から0.8程度の数値で表される。数字が小さい方が、脂肪燃焼の割合が高いことを意味する。脂肪をよく燃焼している場合の呼吸商は0.8程度、脂肪を燃焼していない場合は1.0になる。エネルギー源として体脂肪を上手に利用できない人は、呼吸商が全体的に高めの傾向にあり、反対に体脂肪を上手に燃焼している人は安静時の呼吸商が低めである傾向にある。
呼吸商は次の式で求められる。
呼吸商＝呼気に含まれるCO2（二酸化炭素）の量÷吸気に含まれるO2（酸素）の量
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代謝医学分野 酒井寿郎教授
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