成人T細胞白血病(ATL)の増殖機構の解明研究成果

成人T細胞白血病(ATL)の増殖機構の解明

平成24年1月18日

1．発表者
渡邉俊樹（東京大学大学院新領域創成科学研究科　メディカルゲノム専攻　教授）

2．発表概要　　　
ATL（注1）細胞の増殖と生存のシグナルを支配する重要な分子としてmiR-31という機能的なRNAを突き止めました。この分子が発現しなくなることがATL細胞の生存と増殖の重要なメカニズムの一つであることを明らかにしました。miR-31は治療標的として全く新たなものであり、ATLの革新的な新規治療法開発につながる発見であると考えられます。

3．発表内容　　
ATLは日本人に100万人以上の感染者（キャリア）がいるヒトT細胞性白血病ウイルス1型(HTLV-1：注2)によって引き起こされる重篤な白血病です。キャリアの方の約5%が一生の間でATLを発症します。しかし、発症予防法や有効な治療法は確立しておらず、患者さんの多くは発症後半年前後で亡くなります。ATLで有効な治療法が未だに確立されていない理由は、なぜ悪性腫瘍が発生するのか、またなぜ腫瘍細胞に対して抗がん剤が有効ではないのかといった、発がんのメカニズムやATL細胞の増殖のメカニズムの解明が大変困難であった事が理由です。東京大学大学院新領域創成科学研究科の渡邉俊樹教授を中心とする研究グループ（東京大学医学部　小川誠司博士、国立感染症研究所　山口一成博士、今村病院分院　宇都宮與博士等）は、全国的なHTLV-1感染者コホート共同研究班および検体バンク組織であるJSPFAD(http://www.htlv1.org/)の全面的協力を得て、最新技術を駆使して世界で初めてATL患者由来のがん細胞からDNA, RNA,そして小さな機能性RNA=マイクロRNA(miRNA)について大規模な統合解析を完了しました。その結果ATL細胞の悪性化を引き起こす原因として、miRNA-31(miR-31：注3)がすべてのATL患者で著しく減少していることを明らかにしました。これまでにも多くの遺伝子異常が報告されていましたが、例外なく減少していることは初めての発見でした。miRNAは最近多くのがん研究で取りあげられている小さなRNA分子で、1つのmiRNAが非常に多くの遺伝子発現を抑制する効果を持っています。miRNAは正常の細胞にとって非常に重要であり、細胞の中の量が変動することは、細胞の運命に大きく影響します。私たちはmiR-31がNIK（注4）という分子を抑制する新しい因子であること、miR-31が減少するとNIKが増えることによって細胞増殖や細胞死抵抗性に重大な影響を持つシグナル伝達系NF-κB経路（注5）が異常に活性化してしまい、細胞が不死化、悪性化してしまうことを実験的に証明しました。また私たちは、ATLでmiR-31が発現しなくなってしまうメカニズムが、遺伝子そのものの欠損とゲノムの後天的な制御機構の異常であることも明らかにしました。さらにこれらの異常を誘導する原因がポリコームファミリー（注6）であること、ポリコームファミリーはmiR-31を低下させることによって細胞を悪性化させることも明らかにしました。私たちはこれらの異常を元に戻すウイルスを作製し、患者から取り出したがん細胞に直接導入することによって、がん細胞を選択的に殺すことができることを明らかにしました。
今回の研究の成果は以下の点で重要な情報を含みます。

①ATLの根治を目指す新しい治療標的を明らかにしたこと。この成果を基に新しい治療法の開発につながると期待されること。
②大規模解析の情報をデータベースに登録したことにより、今後のATLの研究の重要な基盤が完成したこと。情報を有効に活用することによって、これまでわからなかった悪性化の機序や治療抵抗性などの謎が解明されること。
③今回の成果は、ATLだけでなく、乳がんなどの他の一部のがん細胞でも適用されること。悪性度の高いがん細胞に共通してみられる現象の一部を明らかにしたこと。また免疫反応を担当する正常の細胞にとっても重要な発見であったこと。

ATLという白血病を発見し、その原因ウイルスとして、人で初めてのレトロウイルスを発見するなど、日本人研究者はこの領域での研究の進歩に多大な貢献をしてきました。世界的に見て、いわゆる先進国の中で、日本のみに国民の1％にも上る多数のHTLV-1感染者が存在し、毎年千人以上がATLで死亡しております。今回の研究成果は、我が国の多くの患者さんと研究者の長期間の協力に支えられた解析であり、世界中で我が国のみで実施可能な研究です。臨床医学と基礎研究の両方に、国際的に大きな貢献となる、非常に重要な研究成果であると考えられます。

4．発表雑誌
Cancer Cell (キャンサーセル)
米国の癌研究学術雑誌、2012年1月17日号
論文タイトル：Polycomb-Mediated Loss of miR-31 Activates NIK-Dependent NF-κB Pathway in Adult T Cell Leukemia and Other Cancers
著者： Makoto Yamagishi, Kazumi Nakano, Ariko Miyake, Tadanori Yamochi, Yayoi Kagami, Akihisa Tsutsumi, Yuka Matsuda, Aiko Sato-Otsubo, Satsuki Muto, Atae Utsunomiya, Kazunari Yamaguchi, Kaoru Uchimaru, Seishi Ogawa, and Toshiki Watanabe

5． 問い合わせ先
担当者名：渡邉俊樹
所属：東京大学大学院教授
新領域創成科学研究科メディカルゲノム専攻　専攻長

6． 用語解説
（注1）ATL; 成人T細胞白血病。HTLV-1感染者の約5%で発症する重篤な白血病リンパ腫。年間約1100人が発症し、ほぼ同数が毎年ATLで死亡している。
有効な化学療法が確立しておらず、約半数の患者は発症後1年で死亡する。
抗体療法、血液幹細胞移植療法等が試みられている。

（注2）HTLV-1; ヒトT細胞白血病ウイルス1型。我が国に約110万人の感染者がいる。主に母乳と性交渉によって感染する。感染者の一部で重篤な白血病ATLや慢性炎症性疾患（HTLV-1脊髄症、HTLV-1ブドウ膜炎等）を発症する。

（注3）miRNA; マイクロRNA。細胞に多数存在する小さなRNA分子で、遺伝子をコードするメッセンジャーRNAに結合して遺伝子発現を抑制する。細胞の様々な機能を司る機能性分子で、多くのがん細胞では異常をきたしている。

（注4）NIK; NF-κB-inducingキナーゼ。NF-κB経路の活性化に関わる遺伝子。ATL、乳がん、前立腺がん、種々のB細胞リンパ腫、多発性骨髄腫などで過剰に発現し、NF-κB経路の活性化に働く。これまでに発現異常を誘導する分子メカニズムは解明されていなかった。

（注5）NF-κB経路; NF-kappaB経路。細胞の分化、生存、炎症反応などに関連する遺伝子群の発現を制御するシグナル伝達経路。ATLを含む多くのがんでは異常に活性化しており、がん細胞の生存や転移、浸潤能、サイトカインの分泌を支配する。

（注6）ポリコームファミリー; DNAの配列の変化を伴わない後天的な遺伝子変化を誘導する分子群。正常細胞の機能や分化に重要で、がん細胞でも重要な役割をする。がん細胞のマーカーや分子標的としても有名。

7．添付資料：