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抗寄生虫薬などとして期待されるアスコフラノンの生合成マシナリーの解明と選択的大量生産系の構築に成功 微生物由来抗生物質の工業スケールでの大量生産に向けて 研究成果

掲載日:2019年4月2日

 東京大学薬学系研究科の淡川孝義講師、阿部郁朗教授、長崎大学大学院熱帯医学・グローバルヘルス研究科研究科長、東京大学名誉教授、北潔教授、理化学研究所松崎素道研究員、キッコーマン荒木康子らの研究グループは、抗寄生性原虫、抗腫瘍など多様な生理活性を持つメロテロペノイド化合物アスコフラノンを生産する糸状菌の遺伝子操作技術を開発し、それを用いることで、アスコフラノンとその類縁化合物アスコクロリンの全生合成経路の解明、遺伝子操作による活性成分の作り分け、に成功しました。本研究成果は2019年4月1日付でProceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Americaに掲載されました。


発表概要
 メロテルペノイドは、テルペンの部分構造を持ち、有用生理活性を持つ化合物を多く含む天然物です。これらのうち、アスコフラノンは、抗寄生性原虫、抗腫瘍など多様な生理活性を持つことが知られており、医薬品シードとして極めて有望であることが知られていました。しかし、アスコフラノン生産糸状菌は、類縁メロテルペノイド化合物であり細胞毒性を持つアスコクロリンも生産するため、安価な大量生産のためには、両化合物の生合成を同定し、片方の経路を不活化する必要がありました。本研究グループは、生産菌における詳細な遺伝子転写プロファイルの解析を行うことで、アスコフラノン、アスコクロリン生合成酵素遺伝子群を発見しました。次に、遺伝子破壊技術を用いることで、それぞれの生合成酵素の同定を行いました。その結果、アスコフラノン、アスコクロリンの全生合成酵素の同定に成功し、アスコクロリン生合成経路を欠損し、アスコフラノンのみを生産する有用物質生産微生物を人為的に作り出すことに成功しました。この株は、野生株の収量を超える500 mg/Lもの高収量でアスコフラノンを生産する有用微生物であり、本研究でのバイオエンジニアリングで初めて創出されました。本研究を通して、有用物質生産糸状菌の遺伝子操作技術の確立、その生合成エンジニアリングによる生物物質生産システム制御の研究が進展し、医薬品シードの生物生産に大きく寄与することが期待されます。本研究は、文部科学省科学研究費補助金、新学術領域「生合成リデザイン」、JST/NSFC日本-中国戦略的国際共同研究プログラム「植物共生菌相互作用の包括的利用による二次代謝産物の網羅的解析」研究活動の一環として行われました。

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図. アスコクロリン、アスコフラノン生合成経路の制御による薬用活性物質高生産系の創出

論文情報

Yasuko Araki, Takayoshi Awakawa, Motomichi Matsuzaki, Rihe Cho, Yudai Matsuda, Shotaro Hoshino, Yasutomo Shinohara, Masaichi Yamamoto, Yasutoshi Kido, Daniel K. Inaoka, Kisaburo Nagamune, Kotaro Ito, Ikuro Abe, and Kiyoshi Kita, "Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: 2019年4月1日, doi:10.1073/pnas.1819254116.

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