筋萎縮性側索硬化症の新たな治療法の可能性 神経筋接合部の形成増強でマウスの病態が改善、延命
ALSモデルマウスの運動機能の改善
ALS類似の病態を示す遺伝子改変マウス（ALSモデルマウス）にDOK7発現ベクター（AAV-D7）によるNMJ形成増強治療を行った（赤色マーク）。同一齢（115日齢）で発症したALSモデルマウスに対照ベクター（AAV-EGFP）を投与した非治療マウス（青色マーク）はALS病態（後肢の麻痺／矢頭）により殆ど動かないのに対し、治療を受けた個体は飼育ケージ内を動き回る（150日齢での3秒間隔の位置変化を表示）。
© 2017 Sadanori Miyoshi and Yuji Yamanashi.
東京大学医科学研究所の山梨裕司教授と三好貞徳大学院生（研究当時）らの研究グループは、運動神経からの制御シグナルを骨格筋に伝える神経筋接合部（NMJ）を標的として、その形成を増強する治療法の有効性を筋萎縮性側索硬化症（ALS）類似の病態を呈するマウスで実証しました。
運動機能には、運動神経を介した骨格筋収縮の緻密な制御が必要です。NMJは運動神経と骨格筋を結ぶ唯一の「絆」であり、この絆がなくなると呼吸を含めたすべての運動機能が失われます。
研究グループは、NMJの形成に必須のタンパク質としてDok-7を、また、そのヒト遺伝子（DOK7）の異常によってNMJの形成に欠陥のあるDOK7型筋無力症という遺伝病を発見しました。標的とする細胞・組織にDOK7を発現させる遺伝子治療用の運搬体（DOK7発現ベクター）を投与することでNMJの形成を後天的に増強できることを発見し、さらに、このベクターをある種のDOK7型筋無力症や筋ジストロフィーを発症したマウスに投与することで、運動機能が改善され、生存期間が延長されることを実証しました。
しかしながら、これらの筋原性疾患以外の、ALSに代表される運動神経変性疾患や加齢性の筋萎縮の初期に起こるNMJ形成不全を標的とするNMJ形成の増強が、この疾患の治療として有効かどうかは不明でした。
今回、研究グループは、運動機能の低下を示したALSモデルマウスにDOK7発現ベクターを投与することでNMJの形成を増強するという、グループが独自に案出した治療法によって運動神経軸索末端の萎縮・脱離（NMJ形成不全）や骨格筋の萎縮、運動機能の低下が抑制され、マウスの生存期間が延長されることを初めて実証しました。
本成果は、根本的な治療法のないALSをはじめ、NMJ形成不全との関連が解明されつつある他の運動神経変性疾患や、高齢化社会の課題といえる加齢性の筋萎縮に対して、遺伝子治療や化合物等によるNMJ形成増強が新たな治療法となる可能性を示しています。
「この成果は、疾患を直接の課題としない基礎生物学的な研究による発見を起点として、多くの基礎研究者や橋渡し・臨床研究者との共同研究と多くの公的な支援により得られたものです」と山梨教授は話します。「その有難さを強く意識しながら、 根本的な治療法のないALSなどの難治性疾患の治療や病態解明に向けて力を尽くしたいと考えています」と続けます。
プレスリリース [PDF]
論文情報
, "DOK7 gene therapy enhances motor activity and life span in ALS model mice", EMBO Molecular Medicine Online Edition: 2017/05/10 (Japan time), doi:10.15252/emmm.201607298.
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