意外な小分子がRNAの化学修飾に関与していた 酢酸イオンを基質とするtRNAアセチル化酵素の発見

東京大学大学院工学系研究科化学生命工学専攻の大学院生・日本学術振興会特別研究員(当時)の谷口貴昭氏、宮内健常特任研究員、鈴木勉教授らの研究グループは、東京大学大学院新領域創成科学研究科の富田耕造教授および千葉大学大学院園芸学研究科の相馬亜希子講師らと共同で、細菌の転移RNA（tRNA）に含まれる修飾を研究する過程で、酢酸イオンを基質としてtRNAをアセチル化する新規酵素を同定しました。

すべての生命は共通の遺伝暗号に基づいてタンパク質を合成しています。遺伝暗号の解読に必須な生体分子であるtRNAは、転写合成された後、酵素によって様々な化学修飾が導入されます。大腸菌では、メチオニンの遺伝暗号を解読するtRNA（tRNA^Met）には、遺伝情報を読み取るアンチコドンにN^4-アセチルシチジン(ac⁴C)修飾が存在します。このac⁴C修飾はTmcAという酵素により、アセチルCoAを基質としてアセチル化されることが当研究室の先行研究で明らかになっています。しかしながら、枯草菌を含む別の細菌群では、ac⁴C修飾およびTmcAは見つかっていませんでした。

研究グループは、枯草菌のtRNA^Metにもac⁴C修飾が存在することを発見しました。また、この修飾酵素を探索したところ、TmcAとは全く異なるタイプの酵素が、その役割を担っていることを発見し、これをTmcALと命名しました。驚くべきことに、TmcALはアセチルCoAではなく、酢酸イオンを基質としてac⁴C修飾を導入することが明らかになりました。このことは、細菌の系統間で収斂進化により共通のac⁴C修飾が獲得されたことを示すものであり、ac⁴C修飾の機能的かつ生理学的な重要性が示唆されました。また研究グループは、X線結晶構造解析により、TmcALの立体構造を決定し、この酵素が酢酸イオンをアデニル化により活性化することでtRNAをアセチル化する分子機構を突き止めました。

さらにTmcALが、イソロイシンの遺伝暗号の解読に必須なライシジン(L)修飾の酵素であるTilSと遺伝学的な相互作用があることを見出し、これら二種類のtRNA修飾が共同で正確なタンパク合成に寄与することを明らかにしました。TmcALが無い状態でTilSの働きを抑制すると、イソロイシンの遺伝暗号が、tRNA^Metによって間違ってメチオニンとして解読されてしまうことを見出し、ac⁴C修飾が正確な遺伝暗号の解読に決定的な役割を担っていることを明らかにしました。

本発見は、RNA修飾と代謝研究を結びつける成果であるとともに、遺伝暗号の正確な解読にtRNA修飾が重要な役割を担っていることを示すことで、生物がどのようにして正確にタンパク質を作っているかの理解を解明するのに寄与しています。

「TmcAを持たない生物で偶然ac⁴C修飾を見つけたことから研究が始まりました。TmcALが、酢酸イオンを使ってアセチル化することがわかった時は大変興奮し、基礎研究の醍醐味を感じました」と谷口博士は話します。「まだまだRNA修飾にはわかっていないことが多くあります。この研究がきっかけとなり、今後、この分野が大きく発展することを期待しています」と今後の研究の進展に期待を寄せています。