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腎臓の働きを改善する遺伝子「AIM」でネコの寿命が2倍に!? | 広報誌「淡青」37号より

掲載日:2018年10月9日

腎臓の働きを改善する遺伝子

「AIM」でネコの寿命が2倍に!?
~異分野の発想で進んだ特効薬開発~

日本では1000万頭近いネコが飼われていますが、実はその多くが腎臓病で亡くなっています。 宮﨑先生は、血液中に存在するAIMという遺伝子を20年前に発見して以来、 このタンパク質の研究に打ち込んできました。その過程でAIMが腎臓の働きを改善することがわかり、 ネコの寿命を大きく伸ばす可能性のある薬の開発に取り組んでいます。

猫と医科学

宮﨑徹
Toru Miyazaki
医学系研究科
教授

AIMの構造

IMはシステイン(アミノ酸の一種)を多く有するSRCRというドメインを3 つ持つ、約40kDaの血中タンパク質である。通常血中では、巨大なIgM(免疫グロブリンM)五量体に結合して存在しており、尿中には移行しない。

1986年に東京大学医学部を卒業した宮﨑先生は、東京都小平市の病院で働いていた研修医時代、ふと手にした専門誌で、当時日本で初めて遺伝子組み替えマウスを作った熊本大学の山村研一先生のことを知り、「とにかくこの先生のところに勉強しに行くしかない」と思い立ちます。その後免疫学の研究をさらに深めるためフランスとスイスに留学しました。スイスでは、名門バーゼル免疫学研究所で新しい遺伝子を発見。白血球の一種であるマクロファージを死ににくくする働きがあることを試験管で確認し、apoptosis inhibitor of macrophageの頭文字を取って自らAIMと名付けました。

たまたますれ違った教授の話がヒントに

血液中にたくさん存在し、アミノ酸が団子状に3 つ連なったような複雑な構造をするAIMですが、体内での機能を突き止めたのはテキサス大学での研究生活中でした。それまでどんなにマウスを調べても何も起こらず、6 年間全くデータが出ず苦労していましたが、学内でたまたますれ違って話をした教授に大きなヒントをもらいます。その教授はジョセフ・ゴールドシュタイン博士。1985年にノーベル生理学・医学賞を受賞したコレステロール代謝学の権威です。博士の言葉をきっかけに、AIMがないマウスを作って太らせてみたところ、AIMを持つ太ったマウスに比べ動脈硬化や肥満が悪化しやすいことがわかったのです。「(マウスを太らせるなんて)免疫学の研究者なら全然考えないことなので、そんなバカなとは思いましたが、何もわからないので苦し紛れにやってみました。それがAIMの機能の解明につながりました」。この時、病気を知るためには学問の壁を取り払うことの必要性を痛感したと話します。。

「免疫学のエリートコースを歩んできているのに、免疫の細胞が作っているタンパク質の機能一つですら、免疫学の知識だけではわからないということにすごく衝撃を受けました」。

AIMは問題の箇所を知らせる「札」

死細胞に集積したAIM

腎臓が障害されると(急性腎障害)、尿細管上皮細胞が死んで剥がれ落ち、尿細管中を閉塞する。閉塞が改善しないと、腎障害は進行し、死亡あるいは慢性化する(慢性腎不全)。急性腎障害が発症した腎臓では、尿細管を閉塞している死細胞にAIM(茶色)が蓄積しているのが確認される。

ヒト・マウスとネコのAIMの違い

腎障害時、ヒトやマウスでは左図で示したように、IgM五量体を離れたAIMが血中から尿中に移行し、尿細管を閉塞した死細胞に蓄積する。これが目印となって、死細胞は生き残った上皮細胞により貪食され掃除される。その結果、閉塞は改善し、腎障害は治癒する。しかしネコでは、ネコAIMがIgMに非常に強力に結合していて離れないため、尿中に移行することができず、死細胞に蓄積できない。したがって、生き残った上皮細胞は死細胞を掃除できず、閉塞は改善されず、腎機能は悪化する。

2006年に東大に復帰してからは、AIMを中心にどんな病気も研究するよう方向を変換し、肥満や肝がんにAIMが対応していることを示す論文を次々と発表しました。そして2016年、ネコの腎臓病へのAIMの関与を明らかにした論文をNature Medicine誌に掲載。腎臓病は尿の通り道に死んだ細胞が溜まって行き最終的に「トイレの排水管が詰まる」ようになって腎臓が壊れるという病気ですが、AIMはそのトイレの詰まりを解消してくれるような働きをすると話します。

「体の中に死んだ細胞などゴミがあると知ると、血液中から問題の箇所に行って、ここにあります、と知らせる札のようなものです。AIMそのものが問題の細胞を溶かすわけではなく、マクロファージなどのほかの細胞がやってきて食べてくれます」。2015年ごろ、獣医の友人と酒を飲みAIMと腎臓病の関係について話をしたところ、非常に興奮されました。ネコの多くは、5 歳ごろ腎障害を起こし、腎不全で15歳ごろに亡くなるというのです。ネコのAIMは人間のものとはアミノ酸の配列が微妙に違い、遺伝的に働かないようにできていました。この特徴はトラやライオンなどネコ科の他の動物にも共通していて、逆にイヌやネズミのAIMはきちんと働くと宮﨑先生は説明します。

AIMがネコの治療薬になると考えた宮﨑先生は、去年秋にベンチャー企業を設立し、(株)レミア(英文名:L’Aimia)と名付けました。現在、マウスの細胞からAIMを培養細胞で大量産生し、精製する研究を進めており、来年にもネコを使った治験を開始、2022年までの商品化を目指しています。

予防的に注射として投与するほか、腎機能の低下したネコにも効果が見込め、寿命が15歳から30歳に延びることも不可能ではないと宮﨑先生は話します。副作用は見つかっていませんが、抗体ができて効きにくくなる可能性はあります。

将来的にはAIMを人間の治療にも

宮﨑先生は、自身もネコが好きですが、何よりオーナーたちから寄せられる熱い期待に応えたいと話します。また、研修医時代に不治の病で亡くした大事な友人も大のネコ好きだったと振り返ります。

「その人のことがネコを救わないといけなくなった因縁の一つかなと思っています。まさかネコに関わるようになるとは思いもしなかったので。ただ、現実に治らない病気で亡くなる人を多く経験しているので、最終的にAIMをヒトの治療に持っていきたいという強い思いがありますね。それが今の研究を支えている最大のモチベーションです」。

images

ピアノや指揮を学び、無類のクラシック音楽好きの宮﨑先生。研究室には指揮者カラヤンの写真や、世界的なピアニストのクリスティアン・ツィマーマンを東大に招いて演奏会と討論会をした時の写真が。医学部を辞めて音大に行こうと思ったり、小澤征爾氏に電話をかけ弟子にしてくれと懇願したことも。 「病気の治療と音楽の指揮は似ていると思います。全体を指揮して美しい響きに整えている鍵になるような部分が体の中にあるはず。それがどうもAIMのような気がするんです」。

images 死因の上位に入る腎臓病が治ればネコの寿命は大きく伸びると期待される。

A apoptosis apoptosisは「離れて落ちる、脱落する」という意味のギリシャ語に由来する語で、プログラムされた細胞死という意味で使われています。inhibitorは「抑制するもの」。macrophageは体内に入った異物を捕食・消化する機能を持つ白血球の一種。AIMは「マクロファージのアポトーシスを抑制するもの」です。
I inhibitor
M macrophage

文/小竹朝子

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